盛暑流金,冰封难释——何为“渐冻症”

2021-12-04




       从20191229日来自武汉华南海鲜市场的首批7名不明肺炎患者转入金银潭医院,到202013120新冠病人从金银潭医院集体出院,罹患渐冻症的武汉市金银潭医院院长张定宇拖着行动不便的身体,和医院的600多名医护人员,在抗击疫情的最前线奋战了30多天。张院长步履蹒跚与时间赛跑,只想为患者多赢一秒;身患绝症与新冠周旋,顾不上亲人已被新冠击倒。他步履艰难的背影感动了许多人,也使得渐冻症再次走入大家的视野。


       说起渐冻症,大家可能对这个名词并不陌生,现代最伟大的理论物理学家之一、科学巨匠斯蒂芬·威廉·霍金(Stephen William Hawking),就是一位渐冻症患者。霍金在21岁时,就因为这种疾病导致了肌肉萎缩,全身瘫痪,仅剩下三根手指可以活动,后来只能依靠特殊的输入法和他人进行交流。2014年夏天风靡全球的「冰桶挑战」也是为了让更多人知道渐冻症,同时为渐冻症群体募款的一项公益活动。



张定宇(左)和霍金(右)均是渐冻症患者


 

姚明在接受「冰桶挑战」

       什么是渐冻症”?


       渐冻症医学上称之为肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral SclerosisALS,是一种运动神经元疾病。运动神经元是中枢神经系统中的一组能够控制人运动、说话、吞咽、呼吸等肌肉活动的神经元。ALS是原因不明的以脑运动皮层、脑干和脊髓运动神经元退行性改变为特征的进行性麻痹性疾病。其临床表现主要为逐渐加重的肌肉无力、萎缩、丧失肢体活动能力、语言表达功能、进食功能,最终患者因吞咽困难,呼吸衰竭而死亡。因为这些功能是随着疾病进展逐渐丧失,就像是人的身体被逐渐冻住一样,动弹不得,所以ALS才有了渐冻症的俗称。


       ALS的发病年龄通常在5065岁之间,男性多于女性,男女比例约为1.5:1。该病目前仍无法治愈,50%的患者存活不超过390%患者存活不超过5ALS患者出现较短生存期的主要原因是呼吸衰竭(呼吸肌麻痹所致)和进食障碍(吞咽肌麻痹所致)霍金确诊后又存活长达55年,是目前存活时间最长的患者,这主要是因为他的呼吸肌和吞咽肌没有受到严重的影响,加之良好的治疗和护理,才得以长期存活。


       在神经退行性疾病中,ALS的发病率仅次于老年性痴呆和帕金森病,排在第三位。ALS在全球范围内发病率约为24/10万,属于罕见病。由于中国人口基数大,ALS在临床上并不少见,中国大约有20万的患者,每年新增病例大约2万人。但正是这种发病率极低的病症却是一个比癌症还要残忍的绝症,由于运动神经元之外的其他神经元未受到侵犯,因此这种病并不影响患者的智力、记忆及感觉,患者在整个病程中始终能保持着清醒的意识和良好的皮肤感觉能力。也就是说:患者意识完全清醒的情况下,一步步“见证”自己逐渐无法动弹、不能说话、无法呼吸,甚至最后连求死都无能为力。


       ALS的发病原因和机制


       ALS和癌症、艾滋病等一起,被称为世界五大绝症之一,目前病因未明,研究多倾向于与遗传、吸烟、农药、重金属、低频电磁波和富含谷氨酸盐及脂肪的饮食等相关,一般认为是随着年龄增长,由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的。按照有无家族性遗传背景,ALS可分为家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)和散发性肌萎缩侧索硬化(SALS)两种类型。大多数ALS病例是散发性的,只有5-10%的病例是家族性ALS。迄今为止,许多基因被报道与家族性ALS和一些散发ALS有关。目前已在ALS患者中鉴定出147种不同的基因突变,其中39种被认为是具有强相关性的致病原因,其余108种与该疾病有关或参与疾病的发生发展,有些基因位于轴突运输缺陷、未折叠蛋白反应和内质网应激等细胞通路中。导致ALS突变基因中,最常见的是编码超氧化物歧化酶1(SOD1)的基因,其突变占FALS病例的20%SALS5%SOD1是一种主要的清除活性氧自由基的蛋白,该基因突变导致ALS可能的发病机制包括谷氨酸兴奋性毒性、线粒体结构和功能异常、轴突结构受损或运输缺陷以及氧自由基介导的氧化应激。除此之外,TARDBP突变占FALS突变的5-10%TARDBP基因编码TDP-43蛋白(反式反应DNA结合蛋白4),TDP-43参与调控基因表达和调节过程,包括转录、RNA剪接、转运和翻译,以使蛋白质正确表达。虽然该基因的突变在ALS中出现比例不高,但是在高达97%的病患的运动皮层和脊髓的神经元以及胶质细胞胞质中都发现了TDP-43的内涵体(出现TDP-43内涵体可以不需要TARDBP基因本身的突变)。TDP-43由细胞核向细胞质的转定位和蛋白聚集体的累积是ALS的典型病理特征,常被认为是ALS病变运动神经元的标志之一。


       肌萎缩侧索硬化症的治疗和诊断


       ALS暂时没有有效的根治手段,只能根据临床症状对症治疗以减轻患者痛苦,延长生存时间。目前对ALS的治疗主要包含药物治疗和支持治疗两种方法。在药物治疗方面,目前市场上针对ALS的药物只有两种。一种是利鲁唑(Riluzole,该药物能使患者生存期平均延长2-3个月,可能的作用机制是利鲁唑对突触前谷氨酸的抑制作用。另一种则是依达拉奉(Edaravone,该药物能减轻ALS中各种身体机能的失能,但只在一小部分早发型ALS中有效。机理方面则可能是通过抑制细胞过度氧化损伤对神经元进行保护。支持治疗是用一些辅助手段缓解ALS,比如,当发生呼吸衰竭时,则需将气管切开,使用人工呼吸机辅助呼吸


       鉴于ALS的病因和发病机制尚不明确,而且没有有效的预防和根治措施,早发现、早诊断、早干预仍是目前常用疾病应对策略。ALS早期的症状和体征可能比较轻微,最早的症状包括肌肉抽搐、肢体乏力、活动不灵活、持筷不稳、容易抽筋和崴脚,患者还能会有咽喉部肌肉的受累,主要表现为饮水呛咳、吞咽困难和舌肌萎缩。其早期的症状最容易和颈椎病相混淆,区别的要点在于ALS患者不会出现肢体麻木,感觉异常等颈椎病的常见表现,颈椎病患者则不会出现饮水呛咳、吞咽困难和舌肌萎缩等情况。如果出现肌肉无力、萎缩、痉挛,构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、颈肌无力等症状,应尽快到专业医院的神经内科进行ALS的排查,以免延误病情。肌电图是ALS单病诊断目前最重要的手段。神经传导速度检测、血清特殊抗体检查、腰穿脑脊液检查、影像学检查等也是早期诊断的方法。


       621日被定为全球渐冻人,旨在动员全社会关注ALS患者的遭遇,用大家的爱心热心去融化渐冻的心。尽管ALS目前尚不能够治愈,但科研工作者从未放弃探索其机制和治疗的新方法,并为之不懈奋斗着。随着医疗技术的不断发展,ALS正逐渐摆脱无药可治的困境,基因治疗、免疫治疗、干细胞移植等多种手段一直在尝试「解冻」渐冻人。当然,路漫漫其修远兮,探索「解冻」之谜,仍需要更多的投入和科学家的不懈努力,积极研发新的有效的药物和措施,让渐冻人能够有力量地生活在阳光下。

 

       主要参考文献

【1】 贾建平,陈生弟.神经病学.7[M].人民卫生出版社.2013.

【2】 Pilar Rojas, Ana I. Ramírez, José A. Fernández-Albarral, José M. Ramírez. A Neurodegenerative Motor Neuron Disease with Ocular Involvement. Front Neurosci. 2020 Sep 25. doi:10.3389/fnins.2020.566858

【3】 Sara Zarei, Karen Carr, Luz Reiley, Angel Chinea. A Comprehensive Review of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Surg Neurol Int. 2015 Nov 16. doi:10.4103/2152-7806.169561

【4】 Jonathan P. Ling, Olga Pletnikova, Juan C. Troncoso and Philip C. Wong.TDP-43 Repression of Nonconserved Cryptic Exons is Compromised in ALS-FTD. Science. 2016 Apr 8. doi:10.1126/science. aab0983

【5】 Mariana Bravo-Hernandez, Takahiro Tadokoro, Michael R. Navarro, Martin Marsala. Spinal Subpial Delivery of AAV9 Enables Widespread Gene Silencing and Blocks Motoneuron Degeneration in ALS. Nat Med. 2021 Jun 2. doi:10.1038/s41591-019-0674-1

 

撰文:周圆圆,审校:张洪峰(厦门大学)