阿尔兹海默病-“播”“tau”滚滚

2021-12-04



李冠贤  张洪峰


        是否记得张艺谋执导的电影《归来》,婉瑜等了焉识一生,而焉识却只能以陌生人的身份陪她到最后。或许患有阿尔兹海默病的冯婉瑜是幸运的,她逃离了现实的残酷,活在记忆深处,余生只有昔日的陆焉识。然而对陆焉识来讲又何尝不是另一种煎熬:你我都在,只是我认识你,你却不知我是谁。


        现实世界,被苏联媒体戏称为铁娘子的英国前首相撒切尔夫人,是近代以来世界上有名的政治家之一。她的十一年执政生涯对英国经济、文化等领域进行的变革影响深远。然而就是这样一位执着、坚韧、刚强的女首相,却因中风和罹患阿尔茨海默病而晚景凄凉。


 

图一、电影《归来》海报(左)和晚年的撒切尔夫人(右)


        漫漫人生,终成一默。阿尔兹海默病犹如一块记忆的橡皮擦,擦去你对这个世界的点滴回忆。英国著名幻想小说家特里·普拉切特这样描述阿尔兹海默病:就像是在公园散步,只是患上阿尔兹海默症后,我的公园总是在变。


        文学作品、电影艺术让阿尔兹海默病带上了浪漫色彩,但在医疗领域内,人类从未放弃与其作斗争。阿尔兹海默病由德国精神学家与病理学家阿洛伊斯阿尔兹海默(Alois Alzheimer)在1906年首次报道,他将此病描述为保留信息能力严重受损,后来人以他的姓氏来命名这种疾病。


        世界卫生组织资料显示,全球约有4750万阿尔兹海默病患者,据不完全统计,中国阿尔兹海默病患者人数居世界首位,目前已经超过1000万。其中,55岁以上人群患病率接近3%65岁以上是5%70岁以上是10%80岁以上是30%85岁以上则高达40%。在60岁以上的老年人群中,年龄每增加5岁,患病危险度会增加1.85倍。随着老龄化程度的加快,预计到本世纪中叶,我国的老年人口大约会增长到4亿,阿尔茨海默病患者将接近2000万。如此庞大的患病群体,必将对社会、医疗体系、家庭、伦理等方面带来前所有为的挑战。


        阿尔茨海默病,俗称早老性痴呆、老年痴呆、痴呆症,是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退行性疾病,此病症占了痴呆症的六到七成。最常见的早期症状为短期记忆丧失(难以记住最近发生的事),随疾病的进展,其它症状会陆续出现,包括语言障碍定向障碍(包括容易迷路)、情绪不稳、丧失动机、无法自理等。当情况进一步恶化时,患者会和家庭或社会脱节,并逐渐丧失身体机能,最终导致死亡。虽然疾病进程因人而异,但确诊后平均存活约三到九年。


        大部分患阿尔兹海默病的病因仍不清楚,目前有几个不同的假说,其中较为主流的是β淀粉样蛋白()毒性假说和tau蛋白假说。然而,虽然目前靶向的药物开发较多,但与此相关多种药物不断在临床试验中折戟沉沙,基于这一假说的相关研究热情也在逐渐衰退。tau蛋白假说则认为,过度磷酸化和/或错误折叠的tau蛋白在神经元中更容易聚集,并形成神经纤维缠结,从而导致神经元损伤或死亡,最终引起认知功能下降。


        那么错误折叠或过度磷酸化修饰的tau蛋白是如何从局部扩散到整个大脑的?大量研究显示,tau蛋白具备像朊病毒一样传染的特性,它通过迫使正常tau蛋白发生与其相同形式的错误折叠,从而在大脑中散播。错误折叠的tau蛋白首先出现在大脑的记忆中心-內嗅皮层和海马,随着疾病进展,相继出现在其它脑区,最终扩散到整个大脑。


        目前存在的tau扩散机制主要有: 跨突触传播,即神经元内tau蛋白通过突触前膜释放病理性tau到突触间隙,被下游神经元突触后膜吸收而形成病理性tau,是一种上下级神经元间的传播。 神经元间隧道纳米管(nanotube)传播,即细胞内的tau蛋白可以通过隧道纳米管等物理连接在细胞间直接转移。 Tau种子病理传播,即tau蛋白以游离体(ectosome)或外泌体(exosome)形式释放到细胞外,形成tau种子病理,之后tau种子病理侵染正常神经元而形成病理性tau的扩散(图2)。这些病理性tau传播机制已经在小鼠模型中得到证实,并且通过采用PETfMRI追踪技术,在人类大脑中也捕捉到tau病理扩散进程。


2. Tau蛋白传播途径: Tau种子病理传播(上游离体、下外泌体)神经元离子通道传播 跨突触传播。引自:李思苹等,《中国病理生理杂志》,2019


        那么病理性tau传播的机制是什么呢?有趣的是,神经元激活被报道可促进tau的释放,而AD中已知存在过多的神经元激活[1],这可能是AD脑内tau扩散的机制之一。近期有研究显示,低密度脂蛋白受体相关蛋白1LRP1)控制tau蛋白的内吞以及后续tau的传播,而下调LRP1可有效阻止神经元间的tau传播过程。还有研究表明,包含tau“种子的外泌体内化到细胞中后,可持续活化内溶酶体,使其通透性增加,tau蛋白借此逃逸到胞浆中,并诱导tau聚集[2]。以上这些研究从不同角度探究了tau传播的机制,为从不同阶段阻断tau传播提供新的思路。当然tau传播的机制还有待更深入的研究,这无疑对AD的治疗带来曙光。值得欣慰的是,目前Pinteon Therapeutics公司研发的靶向cis-pT231-tau(具有神经毒性的tau蛋白构象)的新型抗体PNT001已进入临床开发阶段,PNT001通过精确靶向和中和携带cis-pT231tau蛋白来阻断毒性tau蛋白的扩散,进而达到保护大脑正常运作,治疗阿尔茨海默病的目的。


        由于tau蛋白的病理性传播在阿尔兹海默病发病机制中发挥着重要作用,当前将病理性tau蛋白传播作为治疗靶点的新型药物也在积极的研发中,为攻克这一严重危害人类生存质量的疾病带来曙光。希冀在不久的将来,在阿尔兹海默病的治疗研究领域出现突破性进展,惠及广大认知障碍患者及其家庭。

 

 

[参考文献]

[1] Jessica W Wu, S Abid Hussaini, Isle M Bastille, Gustavo A Rodriguez  Neuronal activity enhances tau propagation and tau pathology in vivo.Nature neuroscience. 2016Aug;19(8):1085-1092  doi:10.1038/nn.4328

[2] Juan Carlos Polanco, Gabriel Rhys Hand, Adam Briner, Chuanzhou Li, Jürgen Götz1, Exosomes induce endolysosomal permeabilization as a gateway by which exosomal tau seeds escape into the cytosol. Acta Neuropathologica (2021) 141:235-256. doi.org/10.1007/s00401-020-02254-3.