Shank3基因缺陷大鼠的神经发育障碍与孤独症样行为

2019-07-22

孤独症谱系障碍是一类发生在儿童早期的广泛性神经精神发育障碍性疾病,患者的临床症状主要为社会沟通与社会交往障碍,以及限制性的重复的行为、兴趣或活动。另外,许多孤独症儿童还伴随有共患病,包括智力障碍、注意力缺陷、多动、焦虑、感知觉异常、痛阈升高及自我伤害行为等。目前,孤独症的发病原因尚不明确,推测与遗传因素和环境因素共同作用有关。遗传因素涉及到上百个基因的突变。突触是神经系统信息传递的重要结构,在与孤独症发病相关的基因中,编码突触相关蛋白的基因占相当大的比例,Shank3基因就是其中一个重要的分子。孤独症人群中约有0.69%存在Shank3基因的缺陷。同时,Shank3基因还是Phelan-McDermid综合征(一种因22号染色体片段缺失导致的遗传疾病)的主要致病基因。


Shank3基因缺陷与孤独症发病相关



日前,北京大学医学部韩济生、张嵘课题组报道了一种采用CRISPR/Cas9技术建立的Shank3基因完全敲除的大鼠模型。在该Shank3基因敲除的大鼠中,存在神经发育障碍,即突触发育不良、突触功能受损。  

那么该基因的缺陷会使大鼠的行为发生怎样的变化呢?该课题组的研究人员进一步对大鼠的行为进行了观察,发现该Shank3基因敲除大鼠的社交记忆受损,它们无法很好地识别熟悉的大鼠同伴与陌生的大鼠同伴。这一表现与孤独症儿童的社会认知障碍相似。除此之外,该Shank3基因敲除大鼠的学习记忆能力也存在缺陷,它们不能较好地辨别之前探索过的熟悉物体与新奇的物体,这也与临床中某些孤独症儿童表现出的智力障碍症状相似。临床研究表明,不同程度的智力障碍是携带Shank3基因突变的孤独症儿童及Phelan-McDermid综合征患者的重要临床症状。同时,研究人员在Shank3基因敲除大鼠的颈部及背部发现了皮肤损伤,推测这些皮肤伤痕可能是由大鼠重复刻板的自我梳理行为或自我伤害行为造成的。此外,该大鼠表现出明显的焦虑行为以及对疼痛刺激的不敏感。焦虑行为、感知觉异常及痛觉不敏感在部分孤独症儿童及Phelan-McDermid综合征患者中也较为常见。

Shank3基因缺陷大鼠神经发育障碍与孤独症样行为



Shank3基因缺陷的大鼠表现出了神经发育障碍及一系列与孤独症、Phelan-McDermid综合征及智力障碍患者临床症状相关的行为异常。在后续研究中或许可以利用该Shank3基因缺陷的大鼠模型,对孤独症、Phelan-McDermid综合征及智力障碍等相关神经精神疾病的治疗靶点与治疗方法进行探索,并为相关疾病的诊断与治疗研究提供帮助。


主要参考文献:Tian-Jia Song, et al. Altered behaviors and impaired synaptic function in a novel rat model with a complete Shank3 deletion. Front. Cell. Neurosci. 13:111. doi: 10.3389/fncel.2019.00111.