脑出血后神经元为什么会死亡

2019-02-14

 脑出血后神经元为什么会死亡

 

卒中的发生原因与最佳抢救时机

卒中分为缺血性卒中,脑出血,蛛网膜下腔出血和未确定病因的卒中。脑出血 (intracerebral hemorrhageICH )是脑卒中的一种亚型,占全部脑卒中的10%~15%[1],是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血。发生的原因主要与脑血管的病变有关,最常见的危险因素为高血压(88%),吸烟(48%)和饮酒(44%[1]。其发病机理是高血压等因素导致脑底血管壁发生各种病理性变性,局部血管弹性降低扩张出现小动脉瘤,当情绪激动、费劲用力等造成血压急速升高时,就会导致脑部病变血管部位发生出血[2]。脑出血多在病情发生的1~4小时之内出现严重变化,因此在此段时间治疗效果最佳,错过本段最佳的时间往往就会出现病情严重恶化,甚至会出现患者抢救无效死亡的现象。当脑出血量大于150ml时,患者也会直接死亡;出血量小于140ml时,大多数患者可以幸存下来[3]。脑出血早期死亡率很高,幸存者中多数留有不同程度的运动障碍、认知障碍、言语吞咽障碍等后遗症。

脑损伤的类型与神经元死亡

到目前为止,人们对于脑出血的损伤机制知之甚少,而治疗方法更是乏善可陈。大脑的基底节(包括壳核,尾状核,丘脑)、小脑、脑干是脑出血最常见的部位,脑出血后患者的机体和脑组织会发生一系列病理生理学改变,包括:血肿占位、颅内压升高、水肿、脑血流量下降、炎症反应、自由基损伤、出血灶周围神经元凋亡以及血液成分释放导致脑出血之后的继发性损害等[4]。在血肿周边可以看到大量的神经元死亡,脑出血后产生的脑损伤分为初级脑损伤和继发性脑损伤:(1)初级脑损伤:血肿对周围脑组织产生机械压迫[5],血肿周围的局部脑血流量减少甚至停止,周围的脑组织的供给不足,神经元出现缺血缺氧现象;血肿后会继发脑水肿,又可引起颅内压升高和脑灌注压力降低,也会影响局部脑血流量。(2)继发性脑损伤:血肿内红细胞裂解释放出的毒性成分,如铁离子和凝血酶[5],以及浸润的炎性细胞和受损脑细胞释放出的毒性成分是导致继发性脑损伤的重要原因[6]。脑出血后血液及其成分(即白细胞、红细胞、蛋白酶、补体和血浆)进入脑实质,随后而来的是导致神经元死亡的炎症反应:最初是中性粒细胞浸润,随之是巨噬细胞积聚,并表达多种促炎因子。在患者脑出血后2-3天红细胞就开始分解,血红蛋白被释放,依赖铁离子形成的氧化剂也可造成脑组织损伤。来自血浆、浸润的中性粒细胞和受损的脑细胞的蛋白水解酶,如凝血酶,质粒和基质金属蛋白酶等可引起附近脑组织的神经元死亡[7]。其中凝血酶可激活蛋白酶激活受体l(PAR1),增强 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的敏感性,从而加重了谷氨酸介导的神经元死亡及细胞内钙超载[8]。来自中性粒细胞、反应性小胶质细胞、巨噬细胞和受损的脑细胞的活性氧类物质也会造成脑出血后的神经元损伤。其他如补体途径也参与了出血后脑损伤,可直接和间接造成神经元凋亡。 

脑出血后的神经细胞死亡包括坏死和凋亡,坏死是严重损伤导致的以神经细胞肿胀和溶解为特征的死亡,以出血灶周较近组织为主;而细胞凋亡以损伤或缺血较轻区域的神经细胞为主,是需要能量消耗、酶促反应及基因调控的“程序性细胞死亡”,以细胞核皱缩形成凋亡小体为特征[9] 。最近更有研究显示,自噬作为另一种程序性死亡方式,也存在于脑出血后灶周组织细胞内,成为脑出血后神经元死亡的第三种方式[10]

 

张嵘 北京大学医学部 神经科学研究所